Fluoxetina
História da Fluoxetina
A fluoxetina é um fármaco antidepressivo da classe dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina – ISRS.
No inicio dos anos 70, surgiram algumas evidências que provaram que a serotonina desempenhava um papel na depressão, e que o aumento do neurotransmissor seria um mecanismo viável para o tratamento da mesma. Com base nesta hipótese, iniciou-se a procura por inibidores da recaptação da serotonina.
A molécula fluoxetina foi descrita pela primeira vez como Lilly 110140, na forma de cloridrato de fluoxetina. Foi publicada na revista Life Sciences, em agosto de 1974, no entanto, a sua ação antidepressiva apenas foi comprovada em 1979. O fármaco foi aprovado para o tratamento da depressão em 1986 na Bélgica e em 1987, pela FDA, nos Estados Unidos. Foi inicialmente comercializada sob a forma de Prozac®. A patente da Eli Lilly sob o Prozac expirou em agosto de 2001, despertando um influxo de genéricos no mercado. [1]
[1] Wong, D. T., Perry, K. W., & Bymaster, F. P. (2005). The Discovery of Fluoxetine Hydrochloride (Prozac). Nature Reviews Drug Discovery, 4, 764-774. doi:10.1038/nrd1821
Características Químicas
Nome IUPAC: Cloridrato de N-Metil-3-fenil-3-(Alfa, alfa, alfa-trifluoro-p- toliloxi) propilamina
Fórmula molecular: C17H18F3NO, HCl;
Peso molecular: 309.32613g/mol;
Cor e forma: pó branco cristalino ou quase branco;
Ponto de fusão: 157,5ºC e 158,7ºC;
Solubilidade: facilmente solúvel em metanol, pouco solúvel em água e em diclorometano.
[2] http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/pim651.htm#PartTitle:3. PHYSICO-CHEMICAL PROPERTIES, consultado a 14/05/2016
Indicações Terapêuticas
Bulimia nervosa;
Episódios depressivos major;
Perturbação obsessivo-compulsiva.
[3] Resumo das Características do Medicamento de Prozac, consultado em: http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=7224&tipo_doc=rcm, a 10/05/2015
Posologia
Depressão: 20 mg/dia;
Doença obsessiva-compulsiva: inicialmente 20 mg, pode ser ajustada lentamente até 60 mg;
Bulimia: 60 mg.
[3] Resumo das Características do Medicamento de Prozac, consultado em: http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=7224&tipo_doc=rcm, a 10/05/2015
Absorção: A fluoxetina é bem absorvida a partir do tracto gastrointestinal após administração oral. O pico de concentração plasmática do fármaco aparece 6 a 8 horas após a administração oral. A biodisponibilidade é superior a 85%, não sendo afectada pela ingestão de alimentos. [3] [5]
Distribuição: A fluoxetina está extensivamente ligada às proteínas plasmáticas (cerca de 95%) e está largamente distribuída (Volume de Distribuição: 20-40 l/kg). Esta distribuição da fluoxetina e dos seus metabolitos ocorre em maiores concentrações nos pulmões e no fígado. A fluoxetina tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. As concentrações plasmáticas no estado estacionário são atingidas após a administração durante várias semanas. [3] [4]
Metabolismo: Depois de administrada, a fluoxetina sofre um metabolismo hepático pelas enzimas do citocromo P450, tendo um tempo médio de semi-vida de 1 a 3 dias. Os principais produtos do seu metabolismo são o metabolito desmetilado, a norfluoxetina e o p-trifluorometilfenol que é obtido por O-desalquilação oxidativa. A norfluoxetina tem uma atividade farmacológica semelhante à da fluoxetina, mas apresenta um tempo de semi-vida mais longo (4 a 6 dias). [5]
A fluoxetina é administrada na forma de mistura racémica de dois enantiómeros ((S)- e (R)-fluoxetina) com uma potência aproximadamente igual. No entanto, os enantiómeros da norfluoxetina apresentam marcadas diferenças na sua atividade farmacológica. Assim sendo, a S-norfluoxetina é cerca de 20 vezes mais potente na inibição da recaptação da serotonina que a R-norfluoxetina.
Os polimorfismos da CYP2D6 e da CYP2C9 influenciam os níveis de fluoxetina plasmáticos, assim como a sua farmacocinética, contribuindo para a variabilidade interindividual deste fármaco. [6] [7]
Quando a dose administrada está entre os 20 e os 60 mg/dia, os níveis de fluoxetina no plasma podem alcançar os 50 a 480 ng/ml e os níveis de norfluoxetina os 50 a 450 ng/ml. Num estudo com doentes que tomavam 40mg de fluoxetina por dia verificou-se que a concentração média de fluoxetina no plasma era de 80 ng/ml e que os níveis de norfluoxetina correspondiam a 100-130% dos níveis de fluoxetina. Assim, pode-se concluir que a norfluoxetina contribui significativamente para a eficácia terapêutica da fluoxetina.
Os tempos de semi-vida longos da fluoxetina e da norfluoxetina podem causar interações farmacológicas, dado que os níveis destas moléculas no plasma podem ser elevados semanas após a descontinuação da terapia. [5]
Excreção: A excreção é feita principalmente através do rim, sendo que 80% dos metabolitos são eliminados através da urina (11,6% de fluoxetina; 7,4% de fluoxetina conjugada por glucuronidação; 6,8% de norfluoxetina; 8,2% de norfluoxetina conjugada por glucuronidação; 20% de ácido hipúrico; 46% de outros compostos). Aproximadamente 15% dos metabolitos são eliminados pelas fezes. A fluoxetina é também excretada através do leite materno. [4]
[3] Resumo das Características do Medicamento de Prozac, consultado em: http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=7224&tipo_doc=rcm, a 10/05/2016
[4]https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search2/f?./temp/~lJdvvO:3, Absorption, Distribution & Excretion, consultado a 13/05/2016
[5] Mandrioli, R., Fori, G. C., & Raggi, M. (fevereiro de 2006). Fluoxetine Metabolism and Pharmacological Interactions: The Role of Cytochrome P450. Current Drug Metabolism, 7, 127-133. doi:10.2174/138920006775541561#sthash.mqmaGoqv.dpuf
[6] Gassó, P., Rodríguez, N., Mas, S., Pagerols, M., A., B., Plana, M. T., . . . Lafuente, A. (14 de outubro de 2014). Effect of CYP2D6, CYP2C9 and ABCB1 genotypes on fluoxetine plasma concentrations and clinical improvement in children and adolescent patients. The Pharmacogenomics Journal, 5, 457-462. doi:10.1038/tpj.2014.12
[7] Scordo, M. G., Spina, E., Dahl, M., Gatti, G., & Perucca, E. (novembro de 2005). Influence of CYP2C9, 2C19 and 2D6 genetic polymorphisms on the steady-state plasma concentrations of the enantiomers of fluoxetine and norfluoxetine. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 97, 296-301.
Esquema do Metabolismo da Fluoxetina, adaptado de: Mandrioli, R., Fori, G. C., & Raggi, M. (fevereiro de 2006). Fluoxetine Metabolism and Pharmacological Interactions: The Role of Cytochrome P450. Current Drug Metabolism, 7, 127-133. doi:10.2174/138920006775541561#sthash.mqmaGoqv.dpuf
Farmacodinâmica
A fluoxetina é um inibidor selectivo da recaptação da serotonina, melhorando e prolongando a neurotransmissão serotoninérgica. O aumento da disponibilidade de serotonina na fenda sináptica estimula um grande número de subtipos de receptores pós-sinápticos 5-HT, assim como receptores somatodendríticos pré-sinápticos que regulam a actividade dos neurónios serotoninérgicos e a libertação de serotonina.
A fluoxetina tem uma baixa afinidade para outros receptores tais como alfa1-, alfa2- e R-adrenérgicos serotoninérgicos, dopaminérgicos, histaminérgicos, muscarínicos e receptores GABA. Esta característica torna-a mais selectiva do que outros antidepressivos, como é o caso dos tricíclicos, causando menos efeitos cardiovasculares e anticolinérgicos. [3][5]
[3] Resumo das Características do Medicamento de Prozac, consultado em: http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=7224&tipo_doc=rcm, a 10/05/2015
[5] Mandrioli, R., Fori, G. C., & Raggi, M. (fevereiro de 2006). Fluoxetine Metabolism and Pharmacological Interactions: The Role of Cytochrome P450. Current Drug Metabolism, 7, 127-133. doi:10.2174/138920006775541561#sthash.mqmaGoqv.dpuf
Mecanismo de ação da Fluoxetina, adaptado de http://scienceblogs.com.br/eccemedicus/2015/05/serotonina/
Efeito Imuno-Modulatório
A fluoxetina, como já sabemos, é tradicionalmente escolhida para o tratamento de sintomas depressivos. A terapia usada nestas situações tem sido associada com disfunções no sistema imune. Alguns estudos vieram demonstrar que os linfócitos expressam o recetor da serotonina e que a fluoxetina consegue modelar o sistema imunitário através de um mecanismo dependente da serotonina e através de um mecanismo novo e independente. Outros estudos vieram comprovar que o tratamento crónico com fluoxetina consegue inibir o crescimento de tumores por aumentar a atividade de células T anti-tumorais.
Apesar de existirem alguns resultados controversos, em geral, a fluoxetina tem demonstrado ter capacidade de modular o sistema imune. Quando a atividade basal do sistema imunitário está alta, a administração da fluoxetina reduz a atividade linfocitária. Por outro lado, quando o sistema imune falha, a administração de fluoxetina melhora o sistema imune.
A fluoxetina exerce os seus efeitos imunomodulatórios por
atuar nos neurónios serotoninérgicos do sistema nervoso central,
regulando a transmissão de sinais neuro-endócrinos.
Para além disso, a fluoxetina pode atuar diretamente por
modulação da proliferação dos linfócitos T de duas formas,
dependendo da ativação celular. Este mecanismo envolve:
- ação de um novo recetor ou o envolvimento de um mecanismo
novo intracelular acoplado ao transportador da serotonina.
- aumento de serotonina no seio dos linfócitos que, por sua
vez, ativa sinais intracelulares ao ligar-se a recetores
serotoninérgicos.
- o aumento das concentrações intracelulares de serotonina
leva à serotonilação de pequenas GTPases.
O cruzamento entre estes diferentes mecanismos leva ao efeito
imunorregulatório na presença de um antigénio ou de um
estímulo inflamatório.
Esta nova ação farmacológica da fluoxetina pode permitir que
esta seja utilizada como um fármaco imuno-modulador,
podendo ajudar no tratamento de inúmeras patologias que
cursam com deficientes ou desregulados sistemas imunitários. [8]
[8] Rosso, M. E., Palumbo, M. L., & Genáro, A. M. (25 de novembro de 2015). Immunomodulatory effects of fluoxetine: A new potential pharmacologicalaction for a classic antidepressant drug? Pharmacological Research, 1-7. doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2015.11.021
Mecanismos hipotéticos que levam ao efeito imuno-modulatório da fluoxetina, adaptado de: Rosso, M. E., Palumbo, M. L., & Genáro, A. M. (25 de novembro de 2015). Immunomodulatory effects of fluoxetine: A new potential pharmacologicalaction for a classic antidepressant drug? Pharmacological Research, 1-7. doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2015.11.021
Interações
As elevadas taxas de semivida da fluoxetina, 2 a 4 dias, e do seu metabolito ativo, norfluoxetina, 8 a 9 dias, devem ser tidas em conta quando se consideram interações medicamentosas por razões de farmacodinâmica e farmacocinética.
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combinações não-recomendadas: IMAO-A
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combinações que requerem precauções na utilização:
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IMAO-B (selegilina): aumento do risco de síndrome de serotonina;
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Fenitoína;
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Fármacos serotoninérgicos: aumenta risco de síndrome de serotonina. O uso com triptanos acarreta risco de vasoconstrição coronária e hipertensão;
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Lítio e triptofano: aumenta risco de síndrome de serotonina.
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Fármacos metabolizados pela CYP2D6: dado que o metabolismo da fluoxetina utiliza o sistema isoenzimático CYP2D6, a terapêutica concomitante com fármacos também metabolizados por este sistema pode levar a interações medicamentosas.
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Anticoagulantes orais: aumento do risco de hemorragia.
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Álcool: em testes formais, não se provou que a fluoxetina aumentasse os níveis de álcool ou os potenciasse. No entanto, não se recomenda a combinação de álcool com ISRS.
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Hipericão: aumento de efeitos indesejáveis.
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Terapêutica electroconvulsiva: foram notificados casos de convulsões prolongadas em doentes que tomam fluoxetina e fazem terapêutica electroconvulsiva. [3]
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[3] Resumo das Características do Medicamento de Prozac, consultado em: http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=7224&tipo_doc=rcm, a 10/05/2015
Síndrome da serotonina
A serotonina tem um papel importante em vários processos ligados ao sistema nervoso central e à fisiologia periférica, em particular no que diz respeito ao trato gastrointestinal. A maior parte da serotonina (90%) é sintetizada na periferia, mas os níveis de serotonina no cérebro são o principal fator responsável pelo desenvolvimento de toxicidade da serotonina.
Os sintomas do síndrome da serotonina aparecem de forma aguda cerca de 6 a 8 horas após o início ou aumento da medicação serotoninérgica. Este síndrome normalmente manifesta-se através de mudanças autónomas, neurológicas e do estado mental.
Vários fármacos estão associados ao síndrome da serotonina, nomeadamente os que intervêm no metabolismo e na regulação da mesma. Os antidepressivos, em particular os inibidores seletivos da recaptação da serotonina, como é o caso da fluoxetina, são fármacos que normalmente estão implicados neste síndrome, mas que não costumam causar uma toxicidade severa. A toxicidade severa ocorre maioritariamente devido a interações medicamentosas, como por exemplo a dos inibidores da monoamino oxidase com outros antidepressivos ou com fármacos que provocam a libertação de serotonina, como as anfetaminas.
O tratamento depende da gravidade dos sinais e sintomas, envolvendo sempre a interrupção da toma dos fármacos responsáveis pela toxicidade. Procede-se ao tratamento da hipertermia, à utilização de benzodiazepinas para diminuir a hipertonia e a excitabilidade neurológica. O uso de antagonistas da serotonina pode ser considerado em casos moderados e severos. [9]
[9]Frank, C. (2008). Recognition and treatment of serotonin syndrome. Canadian Family Phycisian, 54, 988-992.
Sinais e sintomas do síndrome da serotonina, adaptado de: Frank, C. (2008). Recognition and treatment of serotonin syndrome. Canadian Family Phycisian, 54, 988-992.
Intoxicação
As complicações de uma intoxicação por fluoxetina envolvem:
- convulsões;
- arritmias;
- rabdomiólise;
- coagulação intravascular disseminada;
- falência renal aguda;
- falência respiratória.
[10] http://www.rightdiagnosis.com/f/fluoxetine_toxicity/symptoms.htm#symptom_list, consultado a 28/04/2016
Tratamento da Intoxicação
Em caso de intoxicação por fluoxetina, deve assegurar-se uma correta ventilação e oxigenação. Devem monitorizar-se os sinais cardíacos e vitais. O tratamento deve fazer-se com carvão ativado para promover a eliminação do fármaco. [11]
Em casos de baixa toxicidade, deve usar-se carvão ativado. Em casos de alta toxicidade, deve fazer-se uma intubação oro-traqueal para uma proteção das vias aéreas antes da administração de carvão ativado. Também se podem usar benzodiazepinas devido aos altos níveis de serotonina. Os casos de sobredosagem unicamente devidos à fluoxetina, têm um desenvolvimento moderado. [12]
Foram extremamente raros os casos de morte por sobredosagem unicamente por fluoxetina.
Desconhece-se a existência de um antidoto específico para a fluoxetina.
É pouco provável que a diurese forcada, diálise, hemoperfusão e exsanguineotransfusão sejam benéficos. O carvão ativado, que pode ser utilizado juntamente com sorbitol, pode ser tanto ou mais eficaz que emese ou lavagem. [11]
[11] http://www.rxlist.com/prozac-drug/overdosage-contraindications.htm, consultado a 24/04/2016
[12] https://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search2/f?./temp/~J6UIYC:3, consultado a 5/05/2016
Caso de Intoxicação
Uma mulher de 31 anos, com um historial de atividade convulsiva, foi encontrada inconsciente em casa pelo marido. O seu historial clinico revelava depressão, anorexia, pensamentos suicidas, desordem obsessiva-compulsiva, obstipação crónica e anemia. Não tinha historial de consumo de drogas ilícitas ou álcool, e a sua única medicação, no momento, era a fluoxetina. Os serviços de emergência encontraram a paciente ofegante e não responsiva a qualquer estímulo, com uma pulsação de 20 bpm, e sem pressão arterial detetável. Nos primeiros socorros prestados pelos serviços de emergência, foi-lhe administrada atropina, epinefrina e naloxona, sem qualquer melhoria. Já no hospital, e após realização de vários exames, a mulher foi classificada como estando em coma (escala 3 de Glasgow), sem sinais vitais detetáveis e sem atividade de pulso elétrica. Apesar de se ter tentado a reanimação durante 10 minutos, a doente faleceu.
A autópsia revelou congestão pulmonar, edema e retenção urinária. A analise microscópica do tecido hepático não revelou necrose, esteatose, inflamação ou fibrose. As analises sanguíneas mostraram valores de fluoxetina e norfluoxetina de 33mg/L e 12 mg/L, no sangue, respetivamente. A nível hepático, os valores de fluoxetina e norfluoxetina eram de 1400mg/kg e 460mg/kg, respetivamente. O conteúdo gástrico continha apenas 2 mg de fluoxetina. Como as análises laboratoriais não revelaram a presença de drogas nem álcool, a causa de morte foi atribuída a uma intoxicação por fluoxetina. A morte foi classificada como suicídio atendendo às elevadas quantidades de fluoxetina encontradas e ao historial depressivo da doente. [13]
[13] Cantrell, L. F., Vance, C., Schaber, B., & McIntyre, I. (2009). Fatal Fluoxetine Intoxication with Markedly Elevated Central Blood, Vitreous, and Liver Concentrations. Journal of Analytical Toxicology, 33, 62-64.
Grupos de Risco
- Doentes na fase maníaca;
- Pessoas com alterações hepáticas e renais, uma vez que a fluoxetina é metabolizada no fígado e excretada principalmente pelos rins;
- Na Gravidez, deve haver uma especial precaução na última fase, pois foram relatados efeitos serotoninérgicos nos recém-nascidos, assim como síndrome de privação. Assim, podem ocorrer casos de recém-nascidos que apresentem irritabilidade, tremor, hipotonia, choro persistente, dificuldade de sucção ou em dormir;
- No Aleitamento, a fluoxetina a norfluoxetina são excretadas no leite materno;
- Doença cardíaca;
- Pessoas com epilepsia;
- Crianças e adolescentes com menos de 18 anos de idade, já que há maior probabilidade de tentativas de suicídio e ideação suicida, assim como de comportamentos agressivos, de oposição e cólera.
[3] Resumo das Características do Medicamento de Prozac, consultado em: http://www.infarmed.pt/infomed/download_ficheiro.php?med_id=7224&tipo_doc=rcm, a 10/05/2015
